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生物咖啡茶

狼来了!咱们打狼去!
——新形式下重大动物疫病疫苗车间建设生物安全技术应对策略探讨(一)

老梁

以下内容仅为个人观点,不代表任何组织,欢迎各位大咖多批评指正!

       2016年8月5日,农历七月初三,宜开市、纳财,忌动土。开市、纳财

       老梁我本以为今年的夏天会和往年一样平静,除了闷热和导致北京看海的暴雨,除了南海仲裁和奥运争金,让人心潮澎湃的事情寥寥无几。然而就在这一天,对于部分兽用疫苗人而言,却是平地一声雷!一个重磅炸弹陡然而降:在农业部的网站上,豁然公示了“关于征求《口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生产企业设置规划(征求意见稿)》意见的函”[农医药便函〔2016〕648号]及其附带的“征求意见稿”。

       该文件主要目标是加强口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生产企业管理、规范市场秩序、确保疫苗质量,保障重大动物疫病防控工作有效开展;指导思想是提升管理和生物安全水平;基本原则是控制总量、鼓励创新和布局控制;要求达到的条件为生产车间、检验用动物房、污物(水)处理设施以及防护措施应达到生物安全三级防护水平等1

       将口蹄疫和高致病性禽流感相关设施的防护水平提高至生物安全三级!是的,你没有看错!这只悬而未落的靴子终于掉下来了,就在这个夏天,砸在每个相关生产企业的头上和心理。而且时间那叫一个刚刚好——恰在新版兽药GMP修订期间,老梁我从这个时间窗口推断,农业部这次是真的下定决心,新版兽药GMP对于生物安全的要求将达到一个前所未有的高水平!

       在猜测、观望和叫唤了几年后,高标准的建设要求终于尘埃落定,虽然是“征求意见稿”,但老梁我却在字里行间看到坚定和信念,回复修改意见的关门时间为11日,仅给企业们一周的时间,你们懂得……

       狼,终于来了!再也不半遮半掩,再也不欲语还休,这次是真真正正的来了,彻彻底底的来了,既然狼真的来了,那咱们就打——狼——吧!

       根据“征求意见稿”内容,口蹄疫和高致病性禽流感生产车间、检验用动物房、污物(水)处理设施以及防护措施应达到生物安全三级防护水平1。在随后的日子里,老梁将根据目前我国相关行业规范标准、相关行业建设情况,并结合我们近些年设计、检测和咨询过的企业情况入手,陆续探讨一下新形势下的生物安全发展趋势及关键点应对措施。

1.标准何所依

       当下首先需要解决的问题是我们的生产车间应该按哪个标准考虑?目前我国用于生物安全领域的两个标准分别为《生物安全实验室建筑技术规范》GB50346-2011和《实验室生物安全通用要求》GB19489-2008。但问题在于,这两个标准基本都为实验室服务,而对大规模工业化生产车间的针对性并不强。现行兽药GMP(2002)中对强度灭活苗车间的部分环节做了较清晰的规定,但总体尚不全面,且并没有明确所谓“三级”的环境要求。老梁我近年还常常参考的国外标准如OIE标准(OIE STANDARDS FOR LABORATORIES)、美国农业部标准(USDA Standard AppendixD—Agriculture Pathogen Biosafety)、美国农业科学研究院建筑设施设计标准(ARSFacilities Design Standards)、WHO 专家委员会关于生物制药的安全标准(WHO ExpertCommittee on Biological Standardization)以及欧洲大规模生产车间生物安全技术标准EN 1620-1996Biotechnology-Large scale process andproduction-Plant building according to the degree of hazard等等,这些标准要么偏重实验室,要么对大规模生产车间的描述过于概括,且欧洲和北美体系在理念上也存在一定差异。老梁个人认为,直接简单粗暴的套用现行国家生物安全实验室的标准是不妥的,因为实验室和车间不论在规模、复杂性、监管、操作等方面有着较大区别。值得一提的是,欧洲标准2和美国标准3均将口蹄疫和高致病性禽流感划归为三级及以上类别,但具体实施标准的细节也各略有不同,因此,结合我国实际国情,制定出适合我国重大动物疫病疫苗生产设施的生物安全标准才是当务之急。

2.技术措施关键点探讨

       具体的规范条文老梁就不在这里赘述了,感兴趣的各位可以去购买两本规范翻一翻(想要电子版的也可以微我)。这里就几个环节的发展趋势和关键点做一探讨。

2.1今天你全新风了吗?
       根据我国相关规范,三级生物安全实验室应采用全新风系统4)(5,仅就口蹄疫车间而言,美国农业部标准及南美标准均明确也提全新风要求6。有意思的是,OIE标准却指出:出于节能考虑,系统可进行高效回风,只是强调了回风必须回到原区域,防止交叉污染7。老梁认为,是不是必须全新风,此处可以商榷。毕竟我国是发展中国家,能耗对于企业而言也是主要成本之一。高效回风经过验证是完全可以被信任的。我国目前口蹄疫生产厂家中,除我们刚做完设计的两家在方案阶段即考虑了全新风的应对手段(一身冷汗啊,有点刀头舔血的味道)、一家已通过国检中心验收的南美技术背景企业和一家以合成肽为主的新建企业考虑了全新风手段外,其余几家要么近年没有新建,要么新项目未完全预留全新风手段(但愿我信息有误,那说明您是幸运的!),不管您赚不赚钱,这下准备花钱吧。当然最恐怖的并不是口蹄疫企业,这两年口蹄疫企业多少听到一些风声,因此新建项目在生物安全方面多少考虑了一定的前瞻性,而我国更多的高致病性禽流感企业就麻烦了,据老梁所知,大部分厂家不是全新风系统运行的,如果严抠“三级”字眼,可以预见,一股大跃进式的禽流感疫苗车间整改或重建大潮将被掀起,截止的时间窗口是2021年。

2.2 “任性的防护设备的采用

       注意,又一大波关键防护设施有条不紊的向你方袭来,它们的名字分别叫做生物性密闭阀、气密门、穿墙密封器、高效排风过滤单元、BIBO……这些以往在生物安全实验室建设才能见到的关键防护设施将陆续粉墨登场,各显神通。你的小向日葵里,子弹上膛了吗?

       老梁认为,目前国际主流的全悬浮培养工艺成熟,生物反应器设备密闭性可靠,因此虽然处理量大,但实际生物安全风险未见得比您想象的高,可以考虑将车间对应为4.4.2(19489)以下或b1类(50346)即可有效利用安全隔离装置进行操作的房间类型8。从这个角度而言,车间是不需考虑必须通过打压测试的。事实上车间有大量风口、各种公用工程介质管(纯水、注射用水、蒸汽、纯蒸汽、压缩空气、洁净压缩空气、冷却水、低温冷却水等)、工艺生产液体、电气管线等等需要穿洞,这些环节均需开洞,且开洞穿管大部分全年会进行冷热交替的介质输送,穿洞数量和穿洞介质温度变化和小小实验室根本不是一个概念,考虑到国内目前施工力量的行业水平,打压测试效果堪忧。

       基于以上考虑,企业可以考虑用密封效果较好的门代替气密门,做好密封而取消穿墙密封器。采用高效过滤箱代替BIBO这些所谓的实验室防护设备等等。

       还有一位老兄就是生物型密闭阀,根据规范要求,三级以上的生物安全区域应在送排风管道关键节点安装生物型密闭阀9,那家伙老贵了,一般平均在4万人民币一个,目前的生物安全实验室基本上是每个与风口(送排风都算)相连的支管上均加装一个,您闭眼想一想贵厂车间的体量,一个天文数字的费用就这么诞生了!老梁认为,生产车间内各房间是一个耦合的使用关系,不存在某房间独立消毒或开启/关闭的情况,因此是否可以考虑仅在系统总管加装生物型密闭阀,系统的动作是统一的,这样将会大大降低投资成本,同样也能满足使用要求。

2.3 打压,心中永远的痛

       根据“征求意见稿”要求,口蹄疫用于本动物检验的大动物房将会被定性为大动物三级生物安全实验室,应达到4.4.3(19489)或b2(50346)级别,即不能有效利用安全隔离装置进行操作的房间类型8,这意味着现有全国的口蹄疫生产厂家的攻毒大动物房虽然几乎都是全新风送风、双高效排风,但均未通过第三方检测单位的稳压法打压测试,可谓是全军覆没!而且可以想象的到,除个别厂家按大动物P3标准进行了建设(钢筋混凝土)外,其余厂家至少目前根本不具备打压条件!一个字,改!对于大动物P3,我国规范所要求的压力测试方法为稳压法,即温度维持设计范围的条件下,若使空气压力维持250Pa时,房间内每小时泄漏的空气量应不超过受测房间的10%10。美国农业部标准相对更加严厉,为压力衰减法,即温度维持设计范围的条件下,当房间内压力上升到500Pa后,20min内自然衰减的气压不小于250Pa11)(12。相比之下,稳压法要容易实现的多,老梁我曾亲身经历过大动物P3的压力测试(我国目前完全意义上通过测试不超过3家),其过程异常痛苦,不堪回首!
      
3.监管的真空地带和验收的全新挑战

       先讲一个有趣的逻辑链条:

       1在我国,所谓“三级”的生物安全实验室的认证归口单位中国合格评定国家认可委员会(CNAS)。“三级”不是你想叫,想叫就能叫……
       2在我国,所谓兽用生物制品GMP车间的认证归口单位为省级兽药药政、药监部门,中监所专家参与指导。
       3在我国,目前尚没有专用于大规模工业化生产车间的生物安全认证体系。
       4在我国,实验室认可委大部分专家主要领域是实验室,人家本来就是干实验室那一亩三分地的!
       5在我国,兽药GMP车间监管和验收部门除个别专家外,大部分专家不从事生物安全工作。
       6 在我国,乃至世界范围,实验室和车间建设二者之间存在着一定的差异,在标准和方法上各有偏重和独特之处。

       看出问题了吧:
       将来谁来验收?怎么验收?发几个证?

       对设计单位提出全新的要求,今后会明确一个全新的概念叫“P3车间”。

       对检测单位而言,工作量和难度上一个很大的台阶,如,关键防护措施是否按最新的RB规范去测,所有的排风高效是否必须经第三方扫描或全效率检漏?是否测工况转换?

       和实验室认可一样,从此该类车间现场评审必须要有生物安全软硬件专家,术业有专攻,只有依靠专家才能判断厂房生物安全建设是否有不符项,如:空调系统形式是否符合生物安全等级要求、排风检漏到位吗、维护结构气密性如何、压力梯度是否达标,工况转换时是否会出现逆转等等。

       老梁认为,最好的方法是相关部门尽快建立专用于大规模工业化生产车间的生物安全认证体系;培养在兽用生物制品安全生产领域的软、硬件方面专家队伍,形成专家库,才能有利于生物安全要求在本行业内健康、全面的发展。如果不在检测验收、监督评审等方面进行强有力的建设,生物安全只会变成一纸空文。目前国内在生物安全和兽用生物制药领域通吃的神级专家如中监所蒋玉文老师、兰州中农威特的李晓斌部长等都有一个共同的特点:既了解兽用生物制品的车间生产,同时也是实验室认可委评审专家库成员。但这样的专家在兽药界凤毛菱角,现场评审专家队伍的培养任重道远……



References
1口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生产企业设置规划(征求意见稿);
2NB: Version adopted by the World Assemblyof Delegates of the OIE in May 2009 OIE Terrestrial Manual 2009 1 CHAPTER 2 1.5.FOOT AND MOUTH DISEASE 1-2
3 USDA standard Appendix D—Agriculture Pathogen Biosafety IV. Pathogens ofVeterinary Significance 350-351
4生物安全实验室建筑技术规范GB50346-2011 (5.1.6) 14;
5 实验室生物安全通用要求GB19489-2008 (6.3.3.3)6;
6USDA standard AppendixD—Agriculture Pathogen Biosafety IV. Pathogens of Veterinary Significance345-346
7 Minimum standards forlaboratories working with FMDV in Vitro and in Vivo Section VII: Air-handling6100
8生物安全实验室建筑技术规范GB50346-2011 (3.2.1) 5;
9 实验室生物安全通用要求GB19489-2008 (6.3.3.10)7;
10 实验室生物安全通用要求GB19489-2008 (6.5.3.18)11;
11 USDA standard AppendixD—Agriculture Pathogen Biosafety (7)  345
12 Manual 242.1 - ARSFacilities Design Standards Appendix 9B-4D 272-273
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发表于 2016-8-8 22:19:42 | 显示全部楼层 |阅读模式

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