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生物咖啡茶

生物工艺行业(七)CDMO

张韧

一、CDMO及其发展


1. CDMO的概念

CDMO,Contract Development and Manufacturing Organization,是以合同为基础,为用户提供从药物开发到药物制造的服务型组织,包括工艺研发、工艺优化、放大生产与制备、验证,以及商业化生产等定制服务。

严格地说,生物制药CDMO业务分属于生物工艺行业与生物制药两个行业,或者说是这两个行业的结合,其中D(Development)属于生物工艺,M(Manufacturing)属于生产。由于CDMO的服务对象是生物制药行业,同时与生物工艺有千丝万缕的联系,所以我们可以放在生物工艺行业进行讨论。

2. 制药行业的CXO

除了CDMO之外,在制药行业还有几个常见的以合同为基础为其他公司提供药品研发和生产服务的组织。

1)CRO
CRO,Contract(Clinical) Research Organization,合同研究组织,为客户提供药品临床试验及注册申报技术服务,有些企业的服务还包括药物发现、临床前研究服务等。
2)CMO
CMO,Contract Manufacturing Organization,合同生产组织,为客户提供药品规模化生产服务。
3)CDO
CDO,Contract Development Organization,合同开发组织,为客户提供包括细胞株开发、生产工艺等项目的CMC(Chemical Manufacturing and Control,化学成分生产和控制)研发,以及临床前甚至临床初期样品生产等服务。

在早期的时候,这样的业务被称为CRO,后来CRO被专指与临床有关研究的合同服务。

3. CDMO的发展

20世纪90年代以前,有一些大型制药企业利用过剩的产能为药品持有人提供生产服务,即CMO。

20世纪90年代初,瑞士Lonza公司判断医药工业外包服务的发展趋势,并以此为基础建立了客户定制的概念,从而开辟CDMO这一创新服务行业,并通过收购进入生物制药行业。通过经过十余年发展,Lonza建立了化学合成、微生物发酵、哺乳类动物细胞培养三大类药物CDMO能力,奠定了在生物药CDMO领域的龙头地位。
随后美国Catalent、德国Boehringer Ingelheim、荷兰Patheon、荷兰DSM等公司纷纷开展CDMO业务并迅速扩张。

21世纪初期前后,在亚洲的韩国、台湾也诞生了一批生物药的CDMO企业。

CDMO模式业务涉及的领域不仅有化学药、生物药(包括单抗药物、疫苗、细胞治疗、基因治疗等),也包括医疗器械、诊断试剂等领域。

2010年以后,随着生物制药行业的跳跃式发展,生物制药CDMO行业也进入快速发展阶段。有报道称,全球已经有超过600家各类CDMO公司。

4. CDMO需要同时具备工艺开发与药品生产能力

在工艺技术方面,生物制药的CDMO几乎需要应用本文前面提到的所有生物工艺细分领域的产品和技术,同时需要有胜任上下游生物工艺开发的技术团队。
为打造强有力的CDMO团队,奥浦迈生物从多家知名制药企业引进经验丰富的管理和技术人才,团队拥有30多个临床项目经验积累。

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图7.1 奥浦迈生物的CDMO平台局部。
左:上游工艺和生产;右:下游纯化。
图片由奥浦迈生物提供。
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图7.2 奥浦迈生物的500L规模中试生产线示意图。
图片由奥浦迈生物提供。

作为新药研发和生产主体,CDMO企业还需要具备药品生产资格、药品生产设施设备、药品生产与质量管理体系、GMP合规等基本条件,因此同时还需要拥有胜任生物制药生产和质量管理的运营团队。

二、生物制药CDMO分类

1. 按照企业业务构成分类
1)独立CDMO型
只专注于CDMO业务的公司。
2)同时具有上下游生物工艺业务的CDMO
不仅有CDMO业务,还有生物工艺上下游主要业务或者部分业务。
3)CDMO+CRO
从CRO业务延伸到CDMO,形成从新药研发、工艺开发与生产、到申报、临床试验的全套服务。
4)同时有制药业务的CDMO
制药企业利用过剩的研发和生产能力开展CDMO业务,也称为混合型CDMO企业。

2. 按照CDMO品种分类
1)单抗药物CDMO
主要涉及单抗药物的CDMO业务。
2)疫苗CDMO
主要从事疫苗,特别是新型疫苗的CDMO业务。
3)细胞治疗CDMO
主要开展免疫细胞或干细胞治疗的CDMO业务。
4)基因治疗CDMO
主要开展基因治疗CDMO业务。

3. 按照研发或生产的侧重分类
1)偏重CMO型
通常是规模较大的CDMO企业,主要为大型制药企业提供大规模生产服务。
2)偏重CDO型
立足于细胞株开发、细胞培养基优化、生产工艺开发、质量控制等CMC服务,以及小规模生产。
奥浦迈生物的CDMO平台从稳定细胞系构建、细胞培养工艺开发、纯化工艺开发、制剂工艺开发、分析方法开发,到中试生产和临床I&II期样品生产的全流程服务。

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图7.3 从抗体DNA到抗体药的中试放大生产解决方案流程。
图片由奥浦迈生物提供。

3)CDMO型
提供从CMC到生产,到商业化上市产品的一体化服务。

三、CDMO企业具备的能力

从业务内涵看,CDMO实际上是一个具有极强工艺研发能力,以及药品生产能力的制药企业的缩影,因此CDMO企业需要同时具备以下几方面的能力。

1. 项目管理能力
CDMO业务是比较复杂的项目管理式业务,始于销售接单,最终确保项目按时、按预算、按质量要求地完成。采用项目经理负责制,组织协调销售、研发、生产、OA/QC、采购、法规等相关部门完成项目。全过程遵循GMP质量管理体系运作。

2. 生物工艺研发能力
1)上游工艺
在生物工艺上游,需要具备包括细胞株开发,细胞培养基优化,细胞培养工艺开发,细胞和基因稳定性研究,细胞培养工艺验证等方面的能力。
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图7.4 CMC细胞系构建平台。
图片由奥浦迈生物提供。

CMC,化学成分生产和控制,也同样适用于生物制药,主要包括生产工艺、杂质研究、质量研究,稳定性研究等药学研究资料,是药品申报资料中非常重要的部分,它是药物发现与临床之间非常重要的环节,也是药品上市重要组成部分。

随着审评要求的提高,生物类似药(Biosimilar)的质量指标与原研药的一致性关系到能否通过IND审批。奥浦迈生物凭借其个性化细胞培养基研发和优化经验,可以针对不同细胞系特性和所表达的不同抗体蛋白量身定制培养基和补料,不仅可以提高蛋白表达,而且可以改善糖型和电荷异构体比例等关键质量指标,包括提高或降低半乳糖基化、改变岩藻糖基化等。
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图7.5 细胞培养工艺开发流程。
图片由奥浦迈生物提供
2)下游工艺
在生物工艺下游,需要具备分离纯化工艺开发等方面能力,包括固液分离、捕获、初纯、精纯、除病毒、除菌、浓缩等工艺。
3)分析检验
在分析检验方面,需要做纯度分析、残留物分析,产品特征检测分析,预制剂及稳定性研究等。
4)技术转移
完成中试工艺,在cGMP车间实现稳定、重复生产,包括转移给客户生产。
以上步骤都是提高产率、降低成本、保持放大工艺稳定性为目标。奥浦迈生物凭借其在细胞株构建和细胞培养基开发方面的技术优势,不仅为客户节约工艺开发时间,而且大幅度降低成本。同时从细胞株构建开始,质量管理和控制贯穿工艺全过程,使得开发出的工艺容易放大生产并稳定合格地生产。奥浦迈生物的细胞株构建服务和细胞培养基产品帮助多个国内抗体药物企业项目成功获得美国FDA临床实验许可。

3. 药品生产管理能力

包括药品生产许可资格,药品生产设备、设施,药品生产工艺技术,药品生产和质量管理,供应商管理,成本管理,EHS管理等方面。

1)工艺验证
美国FDA2011版工艺验证行业指南对验证这样定义:收集和评价从工艺设计(开发)到商业化生产全过程的(系统控制和质量检测的)数据,从而能够科学地证明该生产工艺能够持续地生产合格的产品。验证是为了能够科学地证明该生产工艺能够持续地生产合格的产品。
工艺验证是制药企业的重点和难点,目前,我国制药行业在这方面相对薄弱。
2)生物制药CDMO的主要验证项目
工艺细胞系的基因特征,各种过程限度评价,原材料有效期实验,培养过程一致性研究,纯化过程有效性等。
近年来兴起的连续生产工艺验证是难点中的难点。
3)质量源于设计QbD
质量源于设计QbD(Quality by Design),是FDA大力推崇的质量管理体系;FDA明确指出不能用半成品或成品的质量检验指标来判定产品是否合格;换言之,有限的质量检查项目不能验证产品的药效、特性和安全。
4)试验设计DOE
采用试验设计DOE(Design of Experiments),能够帮助生产企业在工艺开发、优化时,从众多工艺参数、质量检测指标中发现、确认关键影响因素和最有工艺条件;因此能更深入地了解该生产工艺的本质,以利在生产出现波动时采用更有效的措施应对波动、减少影响。
5)过程分析技术PAT
过程分析技术PAT(Process Analysis Technology)在前面生物反应器部分已经做过介绍。采用PAT能够对生产工艺波动及时反馈和应对,美国FDA在2011版“工艺验证”指南中同样提到了该技术。
6)EHS管理
EHS,即Environment,Health and Safety,环境、健康和安全。EHS管理是生产运营企业不断改善事故发生的有效管理体系。

4. 合规
包括通过中国、美国和欧洲等开展业务的主要国家地区GMP资格,通过业务所在国家地区药品质量法规稽核,制作可满足全球申报要求的文件体系,GMP管理和实施等方面。

5. 知识产权保护能力
包括保护客户知识产权,保护企业和客户的核心技术秘密、商业秘密等。

6. 产能
产能是CMO业务的基本条件,对于领先的CDMO企业来说,产能是其不断扩大业务、市场竞争能力的基本保障;但对初创的小规模CDMO企业而言,由于业务充满不确定性,产能可能是一把双刃剑。

7. 主要设备、耗材的控制能力
同时拥有CDMO过程需要的主要设备、耗材业务,如细胞培养基、一次性生物反应器袋子、层析填料等,或者有较强的控制能力。

8. 多项目能力
设备设施、人力资源、管理体系具备多个项目同时研发或同时生产的能力。

9. 国际业务拓展能力
相对于前面讨论的生物工艺其它细分领域,CDMO业务更容易、也更需要拓展国际业务。

四、 CDMO业务涉及的法规

1. 国内主要法规
1)中华人民共和国药品管理法
2)中华人民共和国药品管理法实施条例
3)中华人民共和国疫苗管理法
4)药物非临床研究质量管理规范
5)临床试验用药物生产质量管理规范
6)药物临床试验质量管理规范
7)药品生产质量管理规范

2. 国外部分法规
1)美国FDA        GMP有关法规文件
2)欧洲EMA        GMP有关法规文件
3)WHO good manufacturing practices for biological products
4)美国FDA行业指南:药品委托生产安排:质量协议        FDA Guidance for Industry: Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements(2016.11)
5)美国FDA《工艺验证原理和指南》(2011.1)
6)美国FDA        GLP法规草案
7)国际经济合作与发展组织(OECD)GLP原则

五、CDMO业务的跨国公司

拥有生物制药CDMO业务的跨国公司非常多,主要集中在美国和欧洲。业务包括单抗、疫苗、细胞治疗、基因治疗等领域。部分公司如下(排名不分先后)。
1)龙沙(Lonza)
瑞士公司。
2)勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)
简称BI,德国公司。
3)帝斯曼(DSM)
荷兰公司。
4)赛默飞世尔(Thermo Fisher)
旗下CDMO业务有Patheon公司、BrammerBio公司。
5)Catalent
美国公司。
6)卡博金艾美斯(CARBOGEN AMCIS)
美国公司。
7)德国默克(Merck)
8)赛多利斯(Sartorius)
9)诺华赛(Novasep)
10)Innovacell
奥地利公司。
11)诺华(Novartis)
旗下CELLfor CURE公司。
12)三星生物(Samsung Biologics)
韩国公司。
13)Celltrion
韩国公司。
14)Yposkesi
法国公司。
15)Oxford BioMedica
英国公司。
16)富士胶片(Fujifilm)
17)JSR
日本公司,旗下有中美冠科。
18)ABL
美国公司,CDMO业务除了单抗、细胞治疗,也包括疫苗。
19)Bavarian Nordic
比利时公司,疫苗CDMO。
20)Batavia Biosciences
荷兰公司,疫苗CDMO。
21)Univercells
比利时公司,疫苗、细胞治疗和基因治疗CDMO。

六、国内CDMO行业的发展

国生物药CMO可以上溯到上个世纪90年代,当时重组人干扰素、重组人促红细胞生成素、重组人白介素-2等细胞因子类生物药在中国刚刚上市,在生产能力供不应求的情况下,委托其它单位生产原液的情况时有发生。随后二十多年,生物药CMO经历了法规上的不予许,到药品上市许可持有人(MAH)制度写入药品管理法的发展过程,随之CDMO快速发展。

国内在2000年以后开始出现CDMO业务的公司,在台湾成立了生物类似药CDMO业务的永昕生物等。

在北京,中美奥达(现在的奥达国际)是较早推出合同委托工艺研发服务,也就是CDO服务(当时叫CRO)的公司。

2007年以后,清大天一开始涉足CDO(当时叫CRO)业务。在生物类似药领域,为科研机构和初创企业将他们的细胞株进行扩增和放大,生产出100L至500L的表达液。在兽用疫苗行业,接受合同委托,开发了国内第一个兽用疫苗悬浮培养生产工艺并成功实施产业化。清大天一在CDO业务上的成功,是建立在其细胞培养基和生物反应器业务的技术基础之上的,同时也因此具有先天的成本优势。

2011年药明生物成立,此后国内CDMO企业数量快速增长,据不完全统计,国内现有超过40家生物药CDMO企业,这些企业大多数成立在2010年至2019年这10年间。而在业务发展方面,只有药明生物一枝独秀,不仅在国内占有较大市场份额,还成功获得FDA和EMA双重GMP认证,进入国际市场,与跨国公司竞争。

有些企业的CDMO业务是从细胞培养基业务拓展而来的,因而具有上游工艺研发技术优势和成本优势,例如奥浦迈生物,以及澳斯康生物、康晟生物等。

值得注意的是在中国首部疫苗管理法中提到:疫苗上市许可持有人应当具备疫苗生产能力;超出疫苗生产能力确需委托生产的,应当经国务院药品监督管理部门批准。接受委托生产的,应当遵守本法规定和国家有关规定,保证疫苗质量。从法律上肯定了疫苗的CDMO的方式。药明生物已成立子公司药明海德,从事疫苗合同定制研发生产(CDMO)服务。

在细胞治疗、病毒载体等领域也涌现出一些CDMO平台。

据不完全统计,国内生物药CDMO公司有(排名不分先后):药明生物、奥浦迈生物、苏桥生物、鼎康生物、耀海生物、奥达国际、金斯瑞、奕安济世、凯莱英、迈百瑞、澳斯康、甲贝生物、济匡生物、碧博、皓阳生物、臻格生物、义翘神州、鼎赛、特瑞思、量子生物(睿智)、康晟生物、三生制药、昭衍生物、百奥赛图、美迪西、博威生物、北亦蛋白、博腾生物、近岸蛋白、百英生物、宜明生物、军科华仞、汉腾、康龙化成、西比曼、北大生物、新华欣诺、博雅、和元生物、五加和、吉凯生物、生基医药等。

七、国内CDMO行业存在的问题与发展思考

药明生物提供研发、临床、商业化一站式CDMO定制服务,在全球竞争力不断提升,市场份额排已跃居全球第三。药明生物在国内市场更是遥遥领先,占据生物药CDMO的大部分市场份额。

1. 国内CDMO行业可能面临的问题
1)市场竞争激烈
近几年来,在资本的推动下,国内CDMO行业快速膨胀,很快形成激烈市场竞争的局面,新药项目方成为CDMO企业们围猎的对象。很多国内CDMO企业仍然处于融资再融资维持的阶段。
2)业务持续性问题
对于一部分只开展CDO项目的公司来说,如果没有后续的商业化生产业务或耗材销售业务,则不能保持企业收入的持续性。另外,一些研发起步阶段的新药项目不一定能够走远。
3)人才竞争激烈
CDMO业务发展的关键是人才,包括工艺研发人才、运营管理人才、项目管理人才等等。打造高水准团队并维持其稳定性,很大程度上依赖企业CDMO业务的发展状况。
4)成本高
由于缺少相对持续的CMO业务,而CDO业务有不确定性和不持续性的特点,造成的机会成本和沉没成本不容忽视。

2. 发展思考
对于国内40家左右CDMO企业来说,可以从以下角度考虑建立自身的竞争优势,早日实现盈亏平衡,至少取得足够的净现金流量维持企业运营。
1)成本控制
成本控制是生物药CDMO企业的重要竞争因素。一方面要尽可能降低所服务项目的工艺成本,包括用于生产的设备和原辅料成本;另一方面控制企业自身的运营成本,同时重视企业现金流量。
2)利用新技术提高灵活性
采用制药一次性系统,连续生产工艺或混合生产工艺,优化的培养基补料等等,不仅可以提高效率、降低成本,而且可以有效地提高CDMO项目运营的灵活性,解决多个项目同时进行的瓶颈问题。另外,CDMO关键设备的选择也应该结合企业状况和策略酌情考虑通用性或个性化。
3)重视工艺验证
不仅国内药监管理对工艺验证的要求越来越高,如果进入国际市场,对工艺验证的要求更高、更严格。因此应该从业务开始时就对工艺验证有足够的重视并付诸行动。
4)发展持续业务
除了CMO之外,CDMO业务的跨国公司往往还同时拥有生物工艺业务,例如细胞培养基、一次性系统等等,这些设备与耗材等生物工艺业务给他们带来持续的增长空间。
5)开发疫苗行业
国内疫苗行业的CDMO市场相对冷清,实际上新型疫苗的不断出现应该需要CDMO支持。
6)重视生物制药企业的优势
国际上大型制药企业去产能、调整资源配置客观上推动了CDMO的发展,但国内多数生物制药企业规模普遍并不大,而在人才、研发、工艺技术、生产管理和产能、质量管理等方面具有天生的CDMO业务基础和优势。他们有可能成为CDMO企业的合作伙伴,也有可能成为CDMO阵营的一员。

下期预告:第七部分生物工艺行业发展趋势

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发表于 2021-1-20 22:42:55 | 显示全部楼层 |阅读模式

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